Мери Е. Брункоу, Фред Рамсдел и Шимон Сакагучи са удостоени с Нобеловата награда за физиология или медицина за 2025 г. за своите новаторски открития, свързани с периферния имунен толеранс.

Този механизъм предпазва тялото от увреждане от страна на собствената му имунна система.

Техните открития полагат основите на ново направление в изследванията и стимулират разработването на нови методи за лечение, например на рак и автоимунни заболявания.

Имунната система е шедьовър на еволюцията

Всеки ден тя ни защитава от хиляди различни вируси, бактерии и други микроби, които се опитват да проникнат в организма ни. Без функционираща имунна система не бихме оцелели.

Едно от чудесата на имунната система е способността ѝ да разпознава патогени и да ги отличава от собствените клетки на организма.

Микробите, застрашаващи здравето ни, не носят униформа – всички те изглеждат различно. Много от тях също така са придобили сходство с човешките клетки, което е вид камуфлаж.

Как тогава имунната система следи какво да атакува и какво да защитава? Защо имунната система не атакува по-често собствения ни организъм?

Дълго време учените смятаха, че знаят отговора на тези въпроси: имунните клетки узряват в процес, наречен „централен имунен толеранс“.

Оказа се обаче, че имунната ни система е по-сложна.

Мери Брункоу, Фред Рамсдел и Шимон Сакагучи са удостоени с Нобеловата награда за физиология или медицина за 2025 г. за откритията си, свързани с периферния имунен толеранс.

Лауреатите идентифицират „пазителите“ на имунната система – регулаторните Т-клетки, като по този начин полагат основите на нова област в научните изследвания.

Тези открития доведоха и до разработването на потенциални методи за лечение, които в момента преминават клинични изпитвания.

Съществува надежда, че те ще могат да лекуват или излекуват автоимунни заболявания, да осигурят по-ефективно лечение на рак и да предотвратят сериозни усложнения след трансплантация на стволови клетки.

Т-клетките – ключови участници в защитата на организма

В центъра на нашата история са Т-клетките на имунната система.

Т-хелперите постоянно патрулират в организма. Когато открият нахлуващ микроб, те предупреждават други имунни клетки, които след това започват атака.

Т-килърите унищожават клетки, заразени с вирус или други патогени. Те могат да атакуват и туморни клетки. Освен тях съществуват и други имунни клетки с различни функции.

На повърхността на всички Т-клетки има специални протеини, наречени Т-клетъчни рецептори. Тези рецептори могат да бъдат сравнени с вид сензори.

С тяхна помощ Т-клетките сканират други клетки, за да определят дали организмът е подложен на атака. Т-клетъчните рецептори са особени с това, че подобно на елементи от пъзел, всички те имат различна форма.

Те са изградени от множество гени, които се комбинират на случаен принцип. Теоретично това означава, че организмът може да произведе над 10 на 15-а степен Т-клетъчни рецептори.

Огромният брой Т-клетки с различни рецептори гарантира, че винаги ще се намерят такива, които са способни да разпознаят формата на нахлуващия микроб, включително нови вируси.

Организмът обаче неизбежно създава и Т-клетъчни рецептори, способни да се прикрепят към участъци от собствените му тъкани.

Какво тогава кара Т-клетките да реагират на враждебни микроби, но не и на нашите собствени клетки?

През 80-те години на миналия век изследователите установяват, че при узряването на Т-клетките в тимуса те преминават през своеобразен тест, по време на който се унищожават Т-клетките, разпознаващи собствените белтъци на организма.

Този процес на селекция се нарича централен толеранс.

Освен това някои изследователи подозираха съществуването на тип клетки, които нарекоха Т-супресорни. Те не можеха да бъдат открити и това направление в изследванията беше практически закрито.

Един изследовател обаче тръгна срещу течението. Неговото име е Шимон Сакагучи и той работеше в Научноизследователския институт към онкологичния център Аичи в Нагоя, Япония.

Сакагучи: имунната система трябва да има пазител

Ако при мишки се премахне тимусът три дни след раждането, имунната система започва да работи с претоварване и излиза извън контрол, което води до развитие на автоимунни заболявания.

За да разбере по-добре този феномен, в началото на 80-те години Шимон Сакагучи изолира Т-клетки и ги инжектира в генетично идентични мишки без тимус.

Това доведе до интересен ефект: оказа се, че Т-клетките могат да защитят мишките от автоимунни заболявания. Този и други подобни резултати убедиха Сакагучи, че имунната система трябва да има някакъв защитен механизъм, който успокоява другите Т-клетки и ги държи под контрол. Но какъв е този тип клетки?

Нов клас Т-клетки

За да различават Т-клетките, изследователите посочват протеините, разположени на тяхната повърхност. Т-хелперите се разпознават благодарение на протеина CD4, а Т-килърите – по протеина CD8.

В експеримента си Сакагучи използва клетки с CD4 на повърхността – Т-хелпери.

Обикновено тези клетки събуждат имунната система и я активират, но в този случай имунната система е била потисната. Ученият стига до заключението, че трябва да съществуват различни форми на Т-клетки, носещи CD4.

За да провери хипотезата си, Сакагучи трябвало да намери начин да разграничи различните видове Т-клетки.

Това му отнема повече от десетилетие, но през 1995 г. той представя на света изцяло нов клас Т-клетки.

В списание Journal of Immunology той описва, че тези Т-клетки, които успокояват имунната система, се характеризират не само с наличието на CD4 на повърхността си, но и на протеина CD25.

Този клас Т-клетки е наречен регулаторни Т-клетки. Въпреки това много изследователи се отнасят скептично към съществуването им.

Мутация предизвиква бунт в имунната система

През 40-те години на миналия век в лаборатория в Оук Ридж, щата Тенеси, учени изучават ефектите от радиацията.

Работата им е част от „Проекта Манхатън“ и разработването на атомната бомба. Линия мишки, която изиграва ключова роля за тазгодишната Нобелова награда, се появява по еволюционна случайност: някои мъжки екземпляри неочаквано се раждат с люспеста и белеща се кожа, силно увеличени далак и лимфни възли, и живеят само няколко седмици.

Линията мишки, наречена „scurfy“, привлича вниманието.

Молекулярната генетика тогава е все още в начален стадий, но изследователите разбират, че мутацията, причиняваща това заболяване, трябва да е локализирана в Х-хромозомата на мишките.

Половината от всички мъжки мишки се разболяват, но женските могат да живеят с тази мутация, тъй като имат две Х-хромозоми, едната от които съдържа здрава ДНК. По този начин женските предават мутацията „scurfy“ на следващите поколения.

През 90-е години, когато молекулярните инструменти са значително усъвършенствани, изследователите започват да изучават причините за това заболяване при мъжките мишки.

Оказва се, че органите им са атакувани от Т-клетки, които разрушават тъканите. По някаква причина мутацията предизвиква „бунт“ на имунната система.

Бранкоу и Рамсдел намират нов ген

Те работят в биотехнологичната компания Celltech Chiroscience в Ботъл, щата Вашингтон. Компанията разработва лекарствени препарати за лечение на автоимунни заболявания.

Днес е възможно целият геном на мишка да бъде картиран и мутиралият ген да бъде открит за няколко дни.

През 90-е години обаче това е било като търсене на игла в купа сено. ДНК на Х-хромозомата при мишките се състои от приблизително 170 милиона базови двойки нуклеотиди.

Картирането показва, че мутацията „scurfy“ трябва да се намира някъде в средата на Х-хромозомата. След дълги години упорита работа Бранкоу и Рамсдел най-накрая откриват отговорната мутация.

Дефектният ген не е бил известен дотогава, но има много общо с група гени, наречени forkhead box или FOX гени. Те регулират активността на други гени, което може да повлияе на развитието на клетките. Мери Бранкоу и Фред Рамсдел наричат новия ген Foxp3.

Причината за сериозно заболяване при хората

В хода на работата си Бранкоу и Рамсдел започват да подозират, че рядко автоимунно заболяване, IPEX, което също е свързано с Х-хромозомата, може да има същата природа.

В база данни, където изследователите съхраняват информация за новооткрити гени, те намират човешкия еквивалент на Foxp3. С помощта на педиатри от цял свят те събират проби от момчета, страдащи от IPEX, и действително откриват опасни мутации в гена FOXP3.

През 2001 г. в списание Nature Genetics Мери Бранкоу и Фред Рамсдел описват, че мутациите в гена FOXP3 причиняват човешкото заболяване IPEX.

След като сглобяват парчетата от пъзела, учените разбират, че генът FOXP3 може да е важен за регулаторните Т-клетки, открити от Сакагучи.

Регулаторните Т-клетки – пазителите на организма

Две години по-късно Симон Сакагучи, а скоро след това и други изследователи, успяват убедително да докажат, че генът FOXP3 контролира развитието на регулаторните Т-клетки.

Тези клетки предотвратяват погрешната атака на други Т-клетки срещу собствените тъкани на организма, което е важно за процес, наречен „периферна имунна толерантност“.

Регулаторните Т-клетки също така осигуряват успокояването на имунната система след елиминирането на нашественика, за да не продължи тя да работи на максимална скорост.

Фундаменталните знания, получени от изследователите благодарение на откриването на регулаторните Т-клетки и тяхната роля в периферната имунна толерантност, стимулират разработването на нови методи за лечение.

Картирането на тумори показва, че те могат да привличат много регулаторни Т-клетки, които ги защитават от имунната система. Затова изследователите се опитват да намерят начини да разрушат тази стена от регулаторни Т-клетки.

При автоимунни заболявания, обратно, се стимулира образуването на повече регулаторни Т-клетки.

В проучвания на пациенти се инжектира интерлевкин-2 – вещество, което стимулира активността на регулаторните Т-клетки.

Изследователите също така проучват дали интерлевкин-2 може да се използва за предотвратяване на отхвърлянето на органи след трансплантация.

Друга стратегия, която изследователите тестват за забавяне на хиперактивността на имунната система, е изолирането на регулаторните Т-клетки на пациента и тяхното размножаване в лабораторни условия.

След това те се връщат обратно в тялото на пациента. В някои случаи учените модифицират Т-клетките, като добавят антитела на повърхността им. Това позволява, например, те да бъдат насочени към трансплантиран черен дроб или бъбрек и да предпазят органа от атаките на имунната система.